Clásicamente, las decisiones de tratamiento se han basado en la histología del tumor y en el estado de tres biomarcadores principales: receptor de estrógeno (ER), receptor de progesterona (PR) y HER2/neu. A pesar de las mejoras significativas en el tratamiento del cáncer de mama, se necesitan nuevas terapias y estrategias de tratamiento. Las alteraciones moleculares que implican la vía PI3K / AKT se producen en más del 30% de los tumores de mama invasivos.

Las alteraciones en el cáncer de mama que resultan en hiperactividad de la vía PI3K incluyen mutaciones de ganancia de función en PIK3CA (el gen que codifica la subunidad catalítica PI3K p110α), mutaciones en AKT1, amplificación de AKT2 y pérdida de la fosfatasa PTEN (Engelman, Luo, y Cantley 2006). La expresión de estas isoformas p110α mutantes confiere proliferación independiente del factor de crecimiento y protección contra anoikis (una forma de muerte celular) y quimioterapia.

Los datos genéticos y bioquímicos sugieren que la activación de la vía de supervivencia PI3K / AKT contribuye al desarrollo del cáncer de mama y la tumorogénesis. Las mutaciones PIK3CA en tumores primarios de mama se han asociado con metástasis ganglionares, presencia de ER y PR, y sobreexpresión de HER2 (Saal et al., 2005, Stemke-Hale et al., 2008). La hiperactividad de PI3K se ha asociado con la resistencia a terapias anti-HER2 y anti-estrógeno. Por ejemplo, la presencia de mutaciones activadoras de PIK3CA y pérdida de PTEN en cánceres que sobreexpresan HER2 se correlaciona con una menor respuesta a trastuzumab y lapatinib (Berns et al., 2007; Nagata et al., 2004; Serra et al., 2008). Estudios prospectivos para confirmar estos hallazgos están en progreso. Estos datos también sugieren que los inhibidores de la vía PI3K actualmente en desarrollo clínico (Brachmann et al., 2009; Engelman 2009) pueden usarse para revertir la resistencia a los fármacos adquirida y de novo.

Actualmente, hay muchos tipos de inhibidores de la vía PI3K / AKT en el desarrollo clínico. Los estudios preclínicos sugieren que la actividad principal de estos fármacos se limitará a los tumores con mutaciones PIK3CA (Brachmann et al., 2009; O'Brien et al., 2010; She et al., 2008). Los agentes incluyen inhibidores de PI3K, inhibidores de AKT, inhibidores de mTOR e inhibidores dobles de PI3K / mTOR. Aunque estas moléculas pequeñas bloquean diferentes elementos dentro de la misma vía de señalización celular, su selectividad diferencial puede tener un impacto terapéutico distinto en pacientes con cáncer de mama.